1930年从苏联回国不久之后的陈昌浩正式成为党员,奉上海总部之命,前往鄂豫皖苏区担任第四军政委。1931年,红四方面军成立之后,陈昌浩担任方面军总政委,也就是说陈昌浩回国仅仅一年,成为了红军的高级将领。此后数年,陈昌浩协助四方面军总指挥徐向前创建了川陕苏区,指挥反三路围攻和反六路围攻作战,并于1935年率领红四方面军开始长征。

红四方面军曾经三过雪山草地,三大主力会师之后,兵力由最初的8万余人减到42000余人,但即便如此,在三大主力军中兵力也是最多的,于是上级决定由红四方面军2万余人西渡黄河,组成西路军向宁夏甘肃西部进发,打通与苏联的国际交通线获取急需的战略物资,而陈昌浩担任的就是西路军政委员会的主席。在陈昌浩的人生履历中,有两件事改变了他的人生,第一件事情就是付出流血,另一件事情就是参加西路军的行动。

西路军虽然有2万余众,但装备低劣孤军深入,没有任何物资来源,在与马家军对战中伤亡惨重,经过古浪高台,倪家营子等战斗,1937年仅剩三千余人,经会议决定分成三个支队分散突围。在突围中陈昌浩与大家失散,靠着伪装成为老百姓逃避敌人的追捕后,一路乞讨来到武汉,回到汉口老家,最初也想在武汉组建武装队伍,但形势严峻,最终告别亲人返回到延安。作为西路军的一号人物,承担了所有的责任,此时抗战已经爆发,不过陈昌浩担任的是宣传部副部长,后来因为患有严重的疾病,在1939年到苏联治病,这一去就是13年。

1952年陈昌浩带着自己的苏联妻子和儿子回到祖国,得知他归国的消息之后,很多曾经的战友部下都来看望他,这些人此时都成为了解放军的高级将领,而陈昌浩不久之后被任命为编译局的副局长。1967年陈昌浩去世,1980年陈昌浩的追悼会在北京举行,由他生前老搭档徐向前亲自主持。